Скорость развития пневмонии


Патогенез пневмонии у взрослых: как быстро происходит развитие воспаления легких, схема и механизм, а также, через сколько дней появляются первые симптомы?

Пневмонии (воспаление легких) – группа острых инфекционных заболеваний, характеризующихся возникновением очага воспаления в структурных единицах тканей легкого с обязательным поражением альвеол (полушаровидных выпуклых элементов) и образованием в них экссудата (воспалительной жидкости).

Виды пневмоний различаются по этиологии (причинам возникновения), патогенезу (механизму развития), морфологической характеристике, клинической картине, рентгенологическим признакам и тяжести течения.

Этиология воспаления легких у взрослых

Воспаление легких – полиэтиологическое заболевание. Возбудителями выступают инфекционные агенты: бактериальные, вирусные, грибковые, внутриклеточные микроорганизмы. Продолжительность периода, за сколько дней развивается пневмония с момента инфицирования до появления клинических симптомов, зависит от этиологического фактора (возбудителя) и состояния здоровья человека.

Подробнее о причинах (этиологии) пневмонии &gt,&gt,

Как проникает инфекция?

Как развивается пневмония у взрослых? Проникновение инфекционных агентов в ацинус (респираторные отделы легких) происходит посредством следующих патогенетических механизмов:

  • бронхогенным путем, когда болезнетворные микроорганизмы проникают при помощи аспирации (проникновения в респираторный тракт при вдохе) секрета (содержимого) средней части глотки,
  • при ингаляции (вдыхании) микробного аэрозоля,
  • гематогенным путем, когда возбудители попадают в легочную ткань через ток крови из внелегочных инфицированных структур,
  • per continuinatem – распространение инфекции из соседних пораженных органов,
  • заражение при проникающих ранениях в область грудной клетки,
  • лимфогенным путем, когда болезнетворные агенты доставляются с током лимфы.

Подробнее о том, как можно заразиться воспалением легких &gt,&gt,

Факторы

На то, как быстро развивается пневмония, влияет эффективность функционирования противоинфекционных систем защиты организма. Противомикробный барьер, обеспечивающий защиту респираторного тракта, представлен врожденными рефлексами и природообусловленными процессами, среди которых:

  • аэродинамическая фильтрация – сокращение ресничек эпителия, посредством чего пыль и микроорганизмы удаляются из бронхиального древа,
  • наличие в полости ротоглотки микроорганизмов-сапрофитов, подавляющих рост патогенной микрофлоры,
  • надгортанный рефлекс, обуславливающий механическое препятствие для прохождения бактерий,
  • кашель и чихание, посредством которых дыхательные пути очищаются от инородных частиц и веществ,
  • мукоцилиарный клиренс – колебательные движения ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки, обеспечивающие движение слоя слизи в бронхах.

Защита дыхательных путей от вредоносного воздействия чужеродных микроорганизмов происходит также с помощью включения механизмов неспецифического и специфического иммунитета, подразделяемых на клеточный и гуморальный иммунный ответ. В процессе клеточного иммунитета происходит активация:

  • макрофагов,
  • натуральных киллеров,
  • цитотоксических Т-лимфоцитов.

Гуморальный иммунитет – противоинфекционная защита организма посредством включения белковых систем, расположенных в крови.

Факторами, обуславливающими развитие воспалительного процесса в легких, выступают низкая эффективность функционирования защитных механизмов организма, массивность дозы болезнетворных агентов, повышенная вирулентность микроорганизмов.

Патогенез

Как развивается пневмония? Воспаление развивается в конечных отделах дыхательных путей, которые принимают непосредственное участие в газообмене – альвеолах, а также в межуточной ткани (интерстиций).

При бронхите, осложняющимся пневмонией, воспаляется несколько альвеол, которыми заканчивается бронх, а также смежные бронхи. Долевая пневмония описывается поражением целой доли легкого. Формирование полости в легком возможно при некротическом воспалении, когда участок ткани разрушается.

В зависимости от возбудителя, развиваются различные формы заболевания:

  • Пневмококк, гемофильная палочка – наиболее частые причины – приводят к фибринозному воспалению, что означает отложение фибрина и гноя в альвеолах. Некроз и абсцессы не характерны. Бактерии вырабатывают эндотоксин, обеспечивающий тяжелое течение болезни, также он проникает в кровь. Эти бактерии вызывают очаговую или бронхопневмонию,
  • Стрептококки вызывают резкий некроз, в результате ткань легких разрушается. Часто формируется абсцесс. Посредством лимфатических и кровеносных сосудов стрептококки диссеминируются в ближайшие отделы легких,
  • Стафилококк приводит к быстрому разрушению участка легких, в окружающих альвеолах скапливается гнойный или фибринозный экссудат. Мокрота гнойная,
  • Синегнойная палочка вызывает множественные небольшие очаги некроза, которые сливаются и образуют воспалительный очаг тестоватой консистенции серо-красного цвета, окруженный кровоизлияниями. Течение тяжелое, сложно поддается лечению,
  • Клебсиелла поражает целые доли легкого, сосуды подвергаются тромбозу. Мокрота имеет слизистый характер,
  • Вирусы и микоплазмы поражают ткань, которая окружает альвеолы. Интерстициальная пневмония имеет тотальный двухсторонний характер, развивается резко, часто требует ИВЛ. В альвеолах почти не содержится экссудата. Отмечаются множественные кровоизлияния, тромбозы и отек. Микоплазменная пневмония рассасывается 2-3 недели.

Точное объяснение патогенеза вирусных заболеваний в научной среде отсутствует. Установлено, что вирусная агрессия угнетает защитные способности местного иммунитета, обеспечивает быстрые темпы бактериальной колонизации, облегчает процесс сцепления элементов бактерий с эпителиальными клетками.

Схема развития бактериального воспаления легких состоит из отдельных последовательно возникающих процессов:

  • проникновение инфекционного агента,
  • адгезия (сцепление) с эпителиальными клетками бронхопульмональной системы,
  • колонизация клеток эпителия (процесс размножения микробов в месте адгезии),
  • инвазия (проникновение через эпителиальный барьер) и внутриклеточная персистенция (способность патогенного микроорганизма к длительному выживанию),
  • выброс эндотоксинов и экзотоксинов,
  • образование очагов воспаления в альвеолах,
  • распространение воспалительного процесса по легочной ткани.

Важно! Попадание чужеродного вещества запускает процесс сенсибилизации (приобретения организмом специфической повышенной чувствительности) к болезнетворным агентам. Образуются антитела и иммунные комплексы. Возникают иммунно-воспалительные реакции.

Провоцирующие причины

Как быстро развивается пневмония у взрослых? Продолжительность периода с момента инфицирования до возникновения клинических симптомов напрямую зависит от состояния иммунной системы. Нарушение местной бронхопульмональной защиты и снижение общей реактивности организма вызывают факторы:

  • курение,
  • хроническое стрессовое состояние,
  • переохлаждение организма,
  • физическое переутомление и дефицит полноценного отдыха,
  • психоэмоциональное напряжение,
  • интоксикация организма, вызванная злоупотреблением спиртными напитками,
  • профессиональные и бытовые вредности,
  • первичные или вторичные иммунодефицитные состояния,
  • искусственная вентиляция легких,
  • проведение бронхоскопии,
  • неврологические расстройства с нарушением функции сознания и акта глотания.

Подробнее о факторах и группах риска &gt,&gt,

Заключение

Путь инфицирования и механизм развития пневмонии зависит от конкретного возбудителя. На скорость болезнетворного процесса влияет состояние иммунной системы человека и эффективность функционирования противомикробного механического барьера. Темпы развития воспаления зависят от массивности дозы болезнетворных агентов и вирулентности возбудителя.

Загрузка...

Что такое пневмония? Симптомы, причины, диагностика, лечение и профилактика

Как можно заразиться пневмонией? Большинство микробов, вызывающих инфекцию, передаются от человека к человеку воздушно-капельным путем при кашле или чихании.

Дети младшего возраста и люди старше 65 лет наиболее уязвимы для пневмонии, отмечает клиника Мэйо. (4)

По данным Национального института сердца, легких и крови (NHLBI), вы также подвергаетесь более высокому риску пневмонии, если у вас есть одно из следующих состояний: (5)

Курильщики также много более высокий риск пневмонии, независимо от возраста, и заболевание чаще поражает мужчин и афроамериканцев.

Люди, которые часто находятся в тесном контакте с другими людьми, например студенты колледжей и военнослужащие, также более восприимчивы к этой болезни.

СВЯЗАННЫЕ С: 10 терминов, связанных с пневмонией, которые вам необходимо знать

Какие типы пневмонии существуют?

Тяжесть инфекции зависит от многих факторов, в том числе от вашего возраста и общего состояния здоровья.

«Многие аспекты лечения, а также результат зависят от человека, а также от типа пневмонии», - говорит д-р.Barron. «Иногда вам будет хорошо, если вы просто отдохнете, но если у вас есть проблемы с дыханием, вам следует немедленно обратиться к врачу».

Ваши врачи попытаются классифицировать ваш тип пневмонии, чтобы помочь вам в лечении.

Вот что вам нужно знать о различных типах пневмонии:

Пневмония, приобретенная в сообществе

Также известная как ВП, это наиболее распространенная форма пневмонии, поскольку вы можете заразиться ею в общественных местах, например школа или работа.По данным Национальной медицинской библиотеки, это может быть вызвано бактериями, вирусами или грибками. (6)

У вас также может развиться ВП после заражения обычной вирусной инфекцией, например, простудой или гриппом.

Болезнь варьируется от легкой до тяжелой и, если ее не лечить, может привести к дыхательной недостаточности или смерти.

Бактериальная ВП обычно более серьезна, чем другие типы, и чаще встречается у взрослых. Атипичная пневмония, часто называемая ходячей пневмонией, представляет собой более легкую форму, часто вызываемую бактериями Mycoplasma pneumoniae .Согласно Кливлендской клинике, симптомы пневмонии при ходьбе включают боль в горле, постоянный сухой кашель, усталость, головные боли и лихорадку. (7)

У вирусной и бактериальной пневмонии есть некоторые общие признаки, но врачи иногда могут различить их по симптомам пациента.

Заболевание может быть вызвано различными типами бактерий. В большинстве случаев бактерии попадают в легкие при вдыхании, а затем попадают в кровоток, потенциально вызывая повреждение других органов и систем организма.

Streptococcus pneumoniae , также известная как пневмококковая пневмония, можно лечить антибиотиками. Но по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), многие виды бактерий, в том числе около S. pneumoniae (пневмококк), устойчивы к этим антибиотикам, что может привести к неудачам лечения. (8) Пневмококковая пневмония вызывает около 150 000 госпитализаций в США в год.

У вас также может быть пневмококковая инфекция без пневмонии.Например, пневмококковые инфекции ежегодно вызывают более трех миллионов ушных инфекций у детей.

Факторы риска бактериальной ВП включают:

В зависимости от того, насколько вы больны и есть ли у вас какие-либо другие заболевания, ваш врач может лечить вас от предполагаемой бактериальной пневмонии с помощью антибиотиков дома или в больнице.

Вирусная ВП, особенно респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), по данным CDC, является наиболее частой причиной пневмонии у детей младше 1 года.(9)

Хотя вирусная пневмония обычно менее тяжелая, чем бактериальная пневмония, вирусные инфекции, вызываемые некоторыми вирусами гриппа, такими как h2N1, и коронавирусами, такими как тяжелый острый респираторный синдром (SARS), могут быть очень серьезными.

СВЯЗАННЫЕ С: Что нужно знать о пандемии COVID-19

Антибиотики неэффективны против вирусной пневмонии. Ваш врач, скорее всего, лечит симптомы - жар, кашель и обезвоживание.

Вам или вашему ребенку может потребоваться госпитализация, если симптомы вирусной пневмонии станут серьезными.

Грибковая ВП чаще всего встречается у людей с основным заболеванием или ослабленной иммунной системой, в том числе у людей с ВИЧ или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), а также у людей, проходящих лечение от рака. (5)

Вакцинация против пневмококковой пневмонии снижает риск ВП.

Пневмония, приобретенная в больнице

Как следует из названия, она развивается во время пребывания в больнице по поводу другой проблемы со здоровьем. Люди, которые используют механизмы, помогающие им дышать, особенно склонны к развитию пневмонии, приобретенной в больнице.

Больничная пневмония обычно требует лечения в больнице с помощью внутривенных антибиотиков.

Аспирационная пневмония

Заболевание может развиться после вдыхания человеком пищи, жидкости, газов или пыли.

Сильный рвотный рефлекс или кашель обычно предотвращают аспирационную пневмонию, но вы можете подвергаться риску, если вам трудно глотать или у вас пониженная бдительность.

Форма аспирационной пневмонии, пневмонии, связанной с химическими веществами или токсинами, вызывается вдыханием паров химических веществ, например, при воздействии смеси аммиака и отбеливателя или при вдыхании керосина или другого вредного химического вещества.

Этот тип пневмонии также может возникать у пожилых людей с плохими механизмами глотания, таких как жертвы инсульта, которые фактически могут вдыхать кислое содержимое своего желудка, вызывая аспирационную пневмонию.

Вызывает воспаление без бактериальной инфекции. Эти пневмонии иногда бывает трудно лечить, особенно из-за того, что пациенты с самого начала болеют.

Если ваши легкие раздражаются от вдыхания пищи или содержимого желудка, может развиться бактериальная инфекция.

Некоторые состояния, которые могут подвергнуть вас риску аспирационной пневмонии, включают:

Симптомы аспирационной пневмонии включают кашель, увеличение количества мокроты, лихорадку, спутанность сознания и одышку.

Лечение может включать помощь при дыхании и внутривенное введение антибиотиков в больнице.

Вы можете предотвратить осложнения, если не будете есть и не пить перед операцией, проконсультируйтесь с терапевтом, чтобы научиться глотать без аспирации, и избегая чрезмерного употребления алкоголя.

Оппортунистическая инфекция

Наконец, пневмония, которая развивается у людей с ослабленной иммунной системой, часто называется условно-патогенной инфекцией.

Вы более подвержены этому типу пневмонии, если у вас хроническое заболевание легких, у вас ВИЧ или СПИД, или если вы перенесли трансплантацию органов.

.

Все страны одинаково относятся к детям? Обзор литературы

Предпосылки . Пневмония представляет собой серьезную угрозу для здоровья детей как в развитых, так и в развивающихся странах. За последние 10 лет было опубликовано множество национальных и международных руководств по лечению ВП у детей с целью оптимизации назначения антибиотиков и ограничения их стоимости и побочных эффектов. Однако практическая реализация этих рекомендаций все еще ограничена. Основной текст . Мы проанализировали текущие рекомендации по терапии детской внебольничной пневмонии (ВП), которые сводятся к идентификации аминопенициллинов и бета-лактамов в качестве оптимального лечения ВП. Мы также провели обзор текущей литературы о схемах приема антибиотиков, используемых при педиатрической ВП, чтобы определить текущее состояние внедрения рекомендаций в различных условиях. Мы выбрали 37 исследований, опубликованных с 2010 по 2016 годы, включая ретроспективные и проспективные исследования, в основном поперечные и стационарные.Результаты показывают глобальную неоднородность в рецептах антибиотиков для педиатрической ВП, с применением рекомендаций, варьирующихся от 0% до более 91%, и с важными различиями даже в пределах одной страны. Выводы . Наш обзор показал, что выполнение руководящих принципов все еще ограничено, но также, что достижение оптимального рецепта возможно и может быть сделано как в развитых, так и в развивающихся странах.

1. Введение

Пневмония - самая серьезная причина смерти детей во всем мире, по оценкам, 1.3 миллиона случаев смерти в 2011 году, и более 90% случаев произошли в развивающихся странах [1–3]. Он является причиной 4% случаев смерти новорожденных и 14% случаев смерти пациентов детского возраста [4]. Заболеваемость ВП ниже в развитых странах: в США она составляет около 35-40/1000 человеко-лет у детей младше 5 лет, 20/1000 человеко-лет у детей 5-10 лет и 10/1000 человек. человеко-лет у детей> 10 лет. Несмотря на это, примерно 50% детей с ВП младше 5 лет, 20% детей в возрасте 5–10 лет и 10% детей старше 10 лет нуждаются в госпитализации [5].Эти цифры демонстрируют бремя, которое CAP представляет для общества и экономических ресурсов здравоохранения.

2. Материалы и методы

В первой части исследования мы сравнили последние национальные и международные руководства по педиатрической ВП, включая все те, которые были опубликованы с 2005 по 2016 год, сосредоточив внимание на их рекомендациях по терапии первой линии.

Затем мы выполнили поиск в базах данных PubMed и Scopus, отыскивая исследования, опубликованные с 2010 по 2016 год о противомикробной терапии ВП у детей, пытаясь получить данные из как можно большего количества стран.Мы также провели ручной поиск ссылок на соответствующие статьи. В наш поиск были включены как ретроспективные, так и проспективные исследования, в основном кросс-секционные и стационарные, включая как стационарные, так и амбулаторные. Все они, кроме одного [6], включали только педиатрических больных.

Чтобы получить более обширный обзор поведения при назначении противомикробных препаратов, для тех стран, где не проводились специальные исследования по назначению противомикробных препаратов для ВП, был проведен поиск статей о назначениях противомикробных препаратов в педиатрических возрастных группах.Были включены все статьи, в том числе ВП как причина лечения.

3. Результаты и обсуждение
3.1. В разных странах, одни и те же патогены

Организмы, ответственные за ВП, различаются по возрасту, стратифицируя детей из-за развивающейся иммунной системы и возрастных воздействий: вирусы или смешанные инфекции более распространены среди более молодых пациентов (дети до 5 лет), в то время как исключительно бактериальные происхождение и атипичная этиология (в основном Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae ) чаще выявляются у детей старшего возраста [7, 8]. S. pneumoniae и Haemophilus influenzae - наиболее распространенные бактериальные патогены, выделяемые у детей в возрасте до пяти лет, при этом ВП составляет 30–50% и 10–30% соответственно [9]. Около 50% смертей от пневмонии связаны с этими микроорганизмами [10].

Вирусная этиология документально подтверждена до 80% случаев ВП у детей младше 2 лет и гораздо реже у детей старшего возраста (10–16 лет). Наиболее часто встречающийся вирусный патоген у детей младшего возраста - это респираторно-синцитиальный вирус (RSV) , который редко выявляется у детей старшего возраста.Реже встречаются аденовирусов , Bocavirus , человеческого метапневмовируса , вирусов гриппа A и B , вирусов парагриппа , вирусов коронавируса, и риновирусов. До 33% госпитализированных детей одновременно заражены 2 и более вирусами. Смешанные инфекции (как вирусной, так и бактериальной этиологии) зарегистрированы у 2–50% детей с ВП, чаще у стационарных пациентов, которые болеют тяжелее, чем амбулаторные [3, 11].

Атипичная пневмония, вызванная разными возбудителями, имеет разное клиническое течение:

.

вакцин для профилактики пневмонии и повышения выживаемости детей

Shabir A Madhi a , Orin S Levine b , Rana Hajjeh b , Osman D Mansoor c , Thomas Cherian d

Введение

Пневмония является наиболее частой причиной детской смертности, особенно в странах с самой высокой детской смертностью, и Детский фонд Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ) и ВОЗ определили ее как главного «забытого убийцу детей». 1 Почти все (99,9%) случаи смерти детей от пневмонии происходят в развивающихся и наименее развитых странах, большинство из которых происходит в странах Африки к югу от Сахары (1 022 000 случаев в год) и Южной Азии (702 000 случаев в год). Из всех случаев смерти от пневмонии 47,7% происходят в наименее развитых странах, 1 большинство из которых имеют право на получение поддержки для покупки вакцин и разработки своих программ иммунизации через Альянс ГАВИ. 2

Хотя различные патогены могут вызывать пневмонию по отдельности или в комбинации, имеющиеся данные, включая эффективность ведения случая, позволяют предположить, что основными причинами являются две бактерии: Haemophilus influenzae типа b (Hib) и Streptococcus pneumoniae (пневмококк). . 3 По оценкам ВОЗ, в 2000 г. на Hib и пневмококк вместе приходилось более 50% случаев смерти от пневмонии среди детей в возрасте от 1 месяца до 5 лет. 4 Доступно несколько эффективных вакцин для профилактики детской пневмонии, в том числе две вакцины, предусмотренные в программах иммунизации во всех странах, Bordetella pertussis и вакцины против кори, а также две относительно новые вакцины, конъюгированная вакцина Hib (HibCV) и пневмококковые конъюгированные вакцины. (PCV).

В этой статье мы стремимся контекстуализировать потенциальную роль вакцин как части пакета детских вмешательств, направленных на снижение заболеваемости и смертности от детской пневмонии. Мы резюмируем прогресс в снижении детской смертности от пневмонии с помощью вакцины против кори и коклюша; проанализировать эффективность новых бактериальных конъюгированных вакцин против пневмонии; и обсудить потенциальные препятствия и возможные решения для обеспечения того, чтобы вакцины против пневмонии достигли групп населения с наибольшим риском смертности от пневмонии.

Стратегия поиска и критерии выбора

Мы нашли публикации о роли бактериальных конъюгированных вакцин против пневмонии путем поиска в PubMed. Поисковые запросы включали «пневмококковая конъюгированная вакцина», «конъюгированная вакцина Hib», «радиологическая пневмония», «бактериальная конъюгированная вакцина», «рентгенограмма», «пневмония», «ребенок», «диагноз» и «вакцина». Статьи были отобраны на основе их актуальности для оценки пневмонии у детей. Краткое изложение роли противокоревой и коклюшной вакцин против пневмонии было получено путем выявления ключевых документов.

Борьба с коклюшем и корью

За последние несколько десятилетий наблюдается значительный прогресс в снижении смертности от коклюша и кори. Эффективные инактивированные цельноклеточные коклюшные вакцины доступны с 1950-х годов и включены в большинство программ иммунизации во всем мире. Вследствие этого, по оценкам ВОЗ, в 2003 г. 38,3 миллиона случаев заболевания и 607 000 смертей были предотвращены с помощью вакцинации против коклюша. 5 Тем не менее, по оценкам, коклюш по-прежнему является причиной 295 000–390 000 детских смертей ежегодно, причем большинство случаев смерти приходится на страны с низким уровнем иммунизации и высоким уровнем смертности. 6 Дальнейшие успехи могут быть достигнуты за счет увеличения охвата тремя дозами вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша в младенчестве и введения бустерных доз вакцины, если это необходимо.

Прогресс в снижении смертности от кори был еще большим. Пневмония как осложнение после заражения корью встречается у 2–27% детей в исследованиях на уровне сообщества и у 16–77% госпитализированных детей. 7 Кроме того, пневмония является причиной 56–86% всех смертей, связанных с корью. 7 Патогенез может быть связан с самим вирусом или с наложенными вирусными или бактериальными инфекциями, встречающимися в 47–55% случаев. 7 Пневмококк - наиболее часто идентифицируемый организм (30–50% всех микробиологически подтвержденных тестов). 8 , 9 В 1980 году, до широкого распространения вакцинации против кори в развивающихся странах, от кори умерло более 2,5 миллиона человек. В 1999 году этот показатель снизился до 873 000 смертей. 10 В 2001 году стратегия сокращения смертности от кори была начата в 47 приоритетных странах с самым высоким бременем болезней.Эта стратегия заключалась в увеличении охвата первой плановой дозой противокоревой вакцины, предоставлении второй возможности за счет дополнительных мероприятий по иммунизации, надлежащего ведения случаев и улучшения эпиднадзора. Широкое внедрение этой стратегии, особенно в приоритетных странах Африки, привело к дальнейшему снижению предполагаемой смертности от кори с 873 000 в 1999 г. до 345 000 в 2005 г. на 60%. 11 Более амбициозная глобальная цель снижения смертности на 90% по сравнению с 2000 годом установлен на 2010 год.

Эффективность HibCV и PCV

С 1996 г. эффективность HibCV и PCV для профилактики детской пневмонии была подтверждена в ходе восьми клинических испытаний и трех исследований «случай – контроль» и подтверждена многочисленными оценками эпиднадзора (рис. 1). 12 - 22

Рис. 1. Глобальное распределение исследований PCV и HibCV против радиологически подтвержденной пневмонии a, b

ДИ, доверительный интервал; DBRCT, двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование; Конъюгированная вакцина против HibCV, Haemophilus influenzae типа b; PCV, пневмококковая конъюгированная вакцина; США, Соединенные Штаты Америки; VAR - сокращение, связанное с вакцинацией, на 1000 детей-лет наблюдения; VE, эффективность вакцины против пневмонии, подтвержденной радиологически, с использованием анализа по протоколу, если таковой имеется. a Во всех исследованиях по оценке PCV, а также в исследованиях HibCV в Индонезии и Бангладеш использовались рекомендации ВОЗ по интерпретации и составлению отчетов о рентгенограммах грудной клетки. 23 b В исследовании, проведенном в Колумбии, использовалась оценка алгоритма, которая включала рентгенологически подтвержденную пневмонию в качестве одного из критериев.

HibCV

Первыми исследованиями, показавшими эффективность HibCV для профилактики пневмонии, были рандомизированные контролируемые испытания в Чили и Гамбии. 12 , 13 Оба исследования показали значительную защиту от бактериемической пневмонии, вызванной Hib (80–100%), и рентгенологически подтвержденной пневмонии (около 22%). Эти исследования также показали, что частота предотвращенных случаев пневмонии с отрицательным посевом была в 5-10 раз выше, чем частота предотвращенных случаев с подтвержденным посевом, подтверждая наблюдения, что большинство бактериальных пневмоний не выявляется обычными диагностическими методами и что испытания вакцин являются наиболее распространенными. надежный подход к оценке бремени бактериальной пневмонии.

Совсем недавно дополнительные клинические испытания и исследования «случай – контроль» с HibCV распространили наши знания на другие географические регионы. Рандомизированное контролируемое испытание на острове Ломбок в Индонезии помогло выявить бремя Hib-инфекции в Азии. 14 Однако это исследование показало значительное снижение риска клинической пневмонии, но не снижение риска радиологически подтвержденной пневмонии среди вакцинированных по сравнению с невакцинированными детьми. Показатели клинического менингита, которые можно предотвратить с помощью вакцины, были аналогичны показателям, наблюдаемым в Африке и других регионах высокого риска.В соответствии с другими исследованиями, бремя предотвращенной пневмонии было примерно в 10 раз больше, чем предотвращенное бремя менингита.

Исследования «случай – контроль» предоставляют дополнительные доказательства эффективности HibCV для профилактики пневмонии. 19 - 21 Недавнее исследование методом случай-контроль, проведенное в Бангладеш, показало, что вакцинация против Hib была связана с 34–44% снижением риска радиологически подтвержденной пневмонии. 21 В этом исследовании HibCV был распределен с использованием квази-рандомизированного подхода, и были внесены поправки на ключевые факторы, влияющие на факторы.Об оценках высокой эффективности вакцин против радиологически подтвержденной пневмонии также сообщалось в исследованиях случай-контроль, проведенных в Бразилии (31%) и Колумбии (47–55%). 19 , 20

Во всех исследованиях, в которых оценивалась эффективность HibCV против пневмонии, использовалась первичная серия из трех доз вакцины в младенчестве, хотя и с разным начальным возрастом и интервалами между дозами, и без дополнительной бустерной дозы вакцины, вводимой в течение второго года жизни.Лишь в некоторых более поздних исследованиях использовался стандартизированный подход к интерпретации рентгенограмм грудной клетки, что затрудняло сравнение исследований.

PCVs

PCV представляют собой еще один эффективный метод профилактики пневмонии у детей и их семей. В настоящее время доступны данные пяти рандомизированных контролируемых испытаний препаратов PCV для профилактики пневмонии у детей. 15 - 18 , 22 Сравнение исследований облегчается тем фактом, что в каждом исследовании использовалась стандартная интерпретация рентгенограмм грудной клетки. 23 Все дети в каждом исследовании получали HibCV, поэтому пропорциональное снижение радиологически подтвержденной пневмонии было в дополнение к профилактике, вызванной HibCV. В двух исследованиях в Соединенных Штатах Америки (США) использовалась семивалентная вакцина, в двух в Африке - девятивалентная вакцина, а на Филиппинах - 11-валентный состав. Исследования охватывают широкий спектр эпидемиологических условий, включая сельские районы Африки с высоким уровнем младенческой смертности, городские районы Африки с высоким уровнем распространения ВИЧ, пригородные районы Азии с высоким уровнем использования антибиотиков, коренное американское население и типичное население американских медицинских организаций. .Эти исследования выявили снижение (20–37%) радиологически подтвержденной пневмонии, что подтвердило важность серотипов пневмококковой вакцины как причины пневмонии. 15 - 17 , 22 Как и HibCV, большая часть предотвратимых заболеваний не обнаруживается обычными методами диагностики. Эффективность ПКВ против бактериемической пневмонии вакцинного серотипа высока (67–87%), 15 , 16 , но сравнение с частотой подтвержденной рентгеном пневмонии или клинической пневмонии показывает, что посев в 20 раз больше -отрицательные случаи предотвращаются по сравнению с положительными случаями посева. 24

Использование определения случая, которое не является специфическим для болезни вакцинного серотипа (например, радиологически подтвержденная пневмония, которая также может быть вызвана невакцинными пневмококками серотипа или другими патогенами), позволит получить более точную оценку числа предотвращенных случаев, но может недооценивать пропорциональное снижение заболеваемости пневмококковой пневмонией вакцинного типа. 25 Радиологически подтвержденная пневмония, хотя она постоянно используется в качестве критерия исхода для оценки эффективности PCV, тем не менее может различаться по своей чувствительности (76.5% в Гамбии против 58,1% в Южной Африке) в различных условиях. 17 , 24 В США через 3 года после введения ПКВ наблюдалось 39% (95% доверительный интервал, ДИ: 22–52) снижение числа госпитализаций с пневмонией среди детей младше 2 лет. 26 Абсолютное снижение частоты клинической пневмонии было в 30 раз больше, чем снижение пневмококковой пневмонии (506 против 17 предотвращенных эпизодов на 100 000 детей лет) согласно диагнозу выписки врача, что еще раз подчеркивает трудности в диагностике пневмококковой пневмонии. даже в промышленно развитых странах, и существенный эффект вакцинации, который может быть упущен при диагностике на основе посева.Более сильное, чем ожидалось, снижение клинической пневмонии в США после введения ПКВ могло быть связано с тем, что ПКВ предотвращала осложнение наложенной пневмококковой инфекции у детей, инфицированных респираторными вирусами. Такое наложенное пневмококковое заболевание у детей с респираторными вирусными инфекциями было распространено почти у трети детей, госпитализированных с тяжелой пневмонией в эпоху предвакцинации. 27

Важная роль пневмококка у детей с вирусной пневмонией была продемонстрирована в южноафриканском исследовании эффективности вакцины, в котором дети, вакцинированные девятивалентной вакциной PCV, были на 31% (95% ДИ: 15–43) менее вероятны для госпитализации по поводу пневмонии, при которой был выявлен респираторный вирус, в том числе на 45% (95% ДИ: 14–64) вероятность госпитализации с пневмонией, связанной с вирусами гриппа A / B, ниже. 28 Вакцинация детей ПКВ может сыграть важную роль в снижении тяжести заболеваемости респираторно-вирусной пневмонией, а также в обеспечении готовности к будущей пандемии гриппа, поскольку пневмококковая пневмония обычно следует за гриппом. 29 В отличие от Hib-инфекции, которая поражает в основном детей в возрасте до 2 лет, пневмококковая инфекция также встречается у детей старшего возраста и взрослых. Как следствие, иммунизация детей PCV может обеспечить защиту невакцинированному населению посредством защиты стада. 30 , 31 В США этот косвенный эффект вакцинации предотвратил в два-три раза больше случаев инвазивной пневмококковой инфекции, чем благодаря прямому эффекту вакцинации маленьких детей. 32 Косвенный эффект, вероятно, является причиной 26% (95% ДИ: 4–43) сокращения госпитализаций с пневмонией среди лиц в возрасте 18–39 лет, через 3 года после внедрения семивалентной ПКВ в США. 26

Эпиднадзор за инвазивным заболеванием, подтвержденным посевом, является ценным, поскольку он дает единственную возможность контролировать эффективность вакцины против конкретных серотипов и выявлять изменения в распределении серотипов, вызывающих заболевание.В США опыт борьбы с болезнями невакцинного серотипа варьировался в разных популяциях от населения в целом, где через 6 лет наблюдается рост заболеваемости невакцинного типа, но остается незначительным по сравнению со снижением заболеваемости вакцинным типом. по сравнению с коренным населением в сельской местности Аляски, у которых высокий уровень невакцинных заболеваний через 3–5 лет после вакцинации. 32 , 33 Замещение серотипа при колонизации носоглотки и среднем отите наблюдалось ранее. 34 Наиболее убедительные доказательства ценности ПКВ для повышения выживаемости детей получены в исследовании в Гамбии, в котором девятивалентная ПКВ снизила смертность от всех причин на 16% (95% ДИ: 3–28) у реципиентов вакцины: абсолютное сокращение на 7,4 предотвращенных смертей на 1000 вакцинированных детей. 17

На основе бремени болезни и доказанной эффективности HibCV и PCV в различных условиях ВОЗ рекомендует включить обе эти вакцины в программы плановой иммунизации. 22 , 35 Ожидается, что вместе, HibCV и PCV, если они будут применяться повсеместно, будут предотвращать не менее 1 075 000 детских смертей ежегодно, преимущественно в развивающихся странах, а с защитой стада - дополнительные случаи и смерти в старших возрастных группах. 4

Вакцины против гриппа

Недавние успехи в разработке адаптированных к холоду живых аттенуированных противогриппозных вакцин, адаптированных к холоду, обладают потенциалом для снижения заболеваемости детским гриппом. 36 Эффект противогриппозной вакцины был противоречивым: один метаанализ показал относительно низкую эффективность и ограниченные данные для детей в возрасте до 2 лет. 37 Более поздний анализ показал, что методологические проблемы с некоторыми исследованиями привели к недооценке эффективности вакцины против гриппа у детей. 38 Тем не менее, как и в случае субъединичных вакцин против гриппа, которые могут предотвратить 87% госпитализаций с пневмонией, связанной с гриппом, 39 эффективная вакцинация против гриппа зависит от соответствия между штаммами, включенными в вакцину, и циркулирующими штаммами во время любой эпидемии.Включение вакцинации против гриппа в качестве текущей стратегии сокращения детской пневмонии во многих развивающихся странах осложняется необходимостью мобилизовать детей для сезонной вакцинации, проблемами логистики холодовой цепи хранения живых аттенуированных вакцин, опасениями по поводу ее реактогенности в младенцы очень раннего возраста и необходимость ежегодной ревакцинации.

ВИЧ-инфекция и вакцинация

Несмотря на то, что дети с ВИЧ составляют менее 5% детского населения, даже в странах Африки к югу от Сахары с тяжелым бременем, эти дети непропорционально сильно страдают от пневмонии (риск в девять раз выше) и подвержены пневмонии, вызванной большим разнообразием патогенов. 24 , 40 В Южной Африке на ВИЧ-инфицированных детей приходится 45% всей заболеваемости детской пневмонией и 90% смертности от пневмонии. 24 , 41 Этот высокий риск заболевания и более широкий спектр причин усложняет диагностику и лечение и повышает важность профилактики. Данные о HibCV и PCV у детей, инфицированных ВИЧ, не вызывают опасений по поводу безопасности. Однако иммунные ответы на HibCV и PCV уменьшаются количественно и качественно.Титры антител сохраняются в течение более короткого периода времени, а реакция памяти ухудшается по сравнению с детьми, не инфицированными ВИЧ. 42 - 45 Субоптимальные иммунные ответы (25–75%) также наблюдались против кори у детей с ВИЧ, не принимающих антиретровирусные препараты. 46 Что касается вакцинации в целом, обзоры данных по безопасности, иммуногенности и эффективности детских вакцин для ВИЧ-инфицированных детей недавно показали, что на реакцию на вакцины сильно влияет использование антиретровирусных препаратов. 46 Например, иммунные ответы на ПКВ у детей с ВИЧ, получающих антиретровирусную терапию, аналогичны таковым у детей, не инфицированных ВИЧ. 47

PCV и HibCV менее эффективны против инвазивных заболеваний у детей с ВИЧ, не получавших антиретровирусные препараты (65% и 54% соответственно), по сравнению с детьми без ВИЧ (83% и 90% соответственно). 16 , 48 Тем не менее, из-за повышенного в 20–40 раз риска заражения этими бактериями ВИЧ-инфицированные дети по-прежнему обладают значительным защитным эффектом, а абсолютное бремя инвазивных заболеваний и пневмонии, предотвращаемых вакцинами, превышает детей, не инфицированных ВИЧ. 16 , 48 В этом контексте ВОЗ рекомендовала странам с высоким уровнем распространения ВИЧ сделать приоритетным включение ПКВ в свои программы иммунизации. 21

Вакцины будущего

Хотя имеющиеся в настоящее время вакцины могут предотвратить большинство случаев смерти от пневмонии у детей, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить причину остальных случаев пневмонии и разработать вакцины против этих патогенов. Следующим агентом, который можно предотвратить с помощью вакцинации, может быть нетипируемый агент H.грипп . Новая пневмококковая конъюгированная вакцина, в которой в качестве конъюгата используется протеин-D H. influenzae , защищает от острого среднего отита, вызванного H. influenzae , 49 , и в настоящее время оценивается эффективность против пневмококковой инфекции и H. influenzae пневмонии. . Нетипируемый H. influenzae - возбудитель пневмонии в Азии. 50

Другие патогены, против которых в настоящее время разрабатываются вакцины, включают респираторно-синцитиальный вирус, 51 , который является наиболее распространенным вирусным патогеном (25–35%), выявляемым у детей с пневмонией и бронхиолитом, 52 , 53 и вирус парагриппа. тип 3. 54 Кроме того, улучшенные вакцины для защиты от туберкулеза легких также могут способствовать борьбе с постоянной эпидемией детской пневмонии. Mycobacterium tuberculosis вызывает пневмонию примерно у 8% ВИЧ-инфицированных и неинфицированных ВИЧ детей, госпитализированных с тяжелой пневмонией в странах Африки к югу от Сахары. 55 , 56

Рентабельность

Вакцинация детей широко считается одним из наиболее рентабельных мероприятий по профилактике заболеваний. 57 Многочисленные исследования показывают, что плановая вакцинация в развивающихся странах вакциной против HibCV, PCV, коклюшной вакцины и противокоревой вакцины отвечает критериям высокоэффективных с точки зрения затрат медицинских вмешательств по ряду правдоподобных предположений, касающихся эффективности, цены и бремени болезней. Недавний обзор пакетов вмешательств, проведенный Laxminarayan et al. 57 показывает, что программы детской иммунизации и контроля смертности от пневмонии у детей очень рентабельны. Обзор показывает умеренную экономическую эффективность вакцин, содержащих Hib.Laxminarayan et al. не сообщали о рентабельности вакцинации против вакцины против пневмококковой инфекции, но недавний анализ рентабельности вакцинации против пневмококка в странах, входящих в Альянс ГАВИ, показал, что при цене 5 долларов США за дозу программа вакцины против пневмококка будет соответствовать требованиям ВОЗ или превышать их. порог «очень рентабельный» в 69 из 72 отвечающих критериям стран. 58 Эти результаты были консервативными в том смысле, что они не предполагали какой-либо защиты стада среди невакцинированных детей или взрослых и не предполагали никакой прямой защиты после двухлетнего возраста.5 лет, хотя имеющиеся данные позволяют предположить, что оба этих преимущества вероятны. Предыдущие исследования экономической эффективности HibCV и PCV для развивающихся стран дали аналогичные результаты. 59

Преимущества

Новые вакцины для профилактики пневмонии могут быть доставлены с помощью существующих программ иммунизации, которые в 2006 г. обеспечили третьей дозой вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша около 79% когорты новорожденных в мире (база данных ВОЗ / IVB). Хотя вакцины охватывают лишь несколько конкретных патогенов и только избранные серотипы некоторых из целевых патогенов, иммунизация имеет ряд других преимуществ, которые делают ее высокоэффективным инструментом борьбы с болезнями.Иммунизация обеспечивает прочную, долговременную защиту, для ее обеспечения требуется всего несколько контактов, она быстро масштабируется и способна охватить группы населения, которых трудно достичь с помощью лечебных медицинских услуг. Опыт внедрения вакцины против гепатита В и HibCV показал, что охват этими вакцинами может быть быстро увеличен до тех же уровней, что и третья доза вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша. Даже когда эти вакцины не поставлялись в сочетании с вакцинами против дифтерии, столбняка и коклюша и где внедрение было поэтапным внутри страны, уровни охвата, близкие к показателям охвата третьей дозой вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша, были достигнуты в большинстве стран в 3–3 раза. 5 лет.В странах, где комбинированные вакцины были внедрены в масштабах всей страны, уровень охвата немедленно повысился до третьей дозы вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша.

Таким образом, вакцины могут быстро достичь значительной части населения и быстро снизить уровень заболеваемости. В отношении некоторых болезней защита стада может распространить пользу от вакцинации детей и на другие возрастные группы, что является преимуществом, с которым могут сравниться немногие другие вмешательства. Как для HibCV, так и для PCV использование схем с тремя дозами, вводимыми в младенчестве, является эффективным, а текущие программы в большей части Африки и в других местах не включают плановую иммунизацию на втором году жизни (т.е. «Бустерные» иммунизации), хотя для определения потребности в дополнительных дозах в этих условиях требуется тщательный мониторинг заболевания.

Варианты финансирования

На протяжении многих лет относительно высокие цены и ограниченное краткосрочное финансирование закупок препятствовали использованию новых вакцин во многих развивающихся странах. С созданием Альянса ГАВИ в 2000 году финансирование доступа к вакцинам для беднейших стран значительно улучшилось. Альянс начался с предоставления странам гарантированного финансирования на срок до 5 лет для закупки вакцин и укрепления систем иммунизации.Финансирование включало поддержку распространения вакцин против коклюша и кори, а также закупку HibCV. В 2005 году финансирование Альянса ГАВИ было продлено на 10 лет, а в последние годы его общие обязательства увеличились с примерно 750 миллионов долларов США до более 6 миллиардов долларов США. Это увеличение финансирования включает более 500 миллионов долларов США на укрепление систем здравоохранения и 1,5 миллиарда долларов США на закупку ПКВ через инновационный механизм, известный как Предварительное рыночное обязательство. Для повышения национальной ответственности и поощрения решений, основанных на фактах, Альянсу ГАВИ требуется небольшая сооплата (в настоящее время от 0 долларов США.15 и 0,30 доллара США за дозу) из стран для новых вакцин, таких как HibCV и PCV. Ранний опыт применения вакцин против HibCV и гепатита В показал, что преодоление финансовых препятствий было необходимо, но не достаточно для ускорения внедрения. Отсутствие доказательств и политики для поддержки принятия решений в странах также является серьезным препятствием. В ответ на это Альянс ГАВИ также предоставил решения, создав Проект ускоренной разработки и внедрения пневмококковых вакцин и Инициативу по Hib.Эти специализированные группы обеспечивают поддержку эпиднадзора, исследований, анализа экономической эффективности и других мероприятий, способствующих принятию более эффективных решений партнерами Альянса ГАВИ, международными агентствами и правительствами стран. Прогресс в обеспечении доступа для стран с низким уровнем дохода через Альянс ГАВИ не сопровождался прогрессом в странах с уровнем дохода ниже среднего. В некоторых крупных странах с уровнем доходов чуть выше предела для участия в альянсе ГАВИ, таких как Египет и Филиппины, много детей живут в бедности, но не имеют национального финансирования для самостоятельного доступа к новым вакцинам.Без дополнительных усилий по обеспечению доступа для этих стран будет трудно избежать ситуации бимодального доступа к новым вакцинам, в которой самые богатые и самые бедные страны имеют доступ, а страны, находящиеся в середине, будут отставать на годы.

Дорога впереди

Существующие и новые вакцины против пневмонии являются важной частью любого пакета для борьбы с пневмонией в детстве. Действительно, каждая из рассмотренных здесь вакцин рекомендована ВОЗ для включения в национальные программы.Благодаря новому устойчивому финансированию, доступному для многих развивающихся стран, основное препятствие для использования новых вакцин было в значительной степени преодолено, и расширенное использование всех вакцин против пневмонии в значительной степени доступно для стран с низким уровнем доходов. Хотя впереди дорога более ровная, чем раньше, многое еще предстоит сделать. Для достижения успеха потребуется политическая воля, чтобы превратить профилактику пневмонии в приоритетную задачу, укрепление систем здравоохранения для обеспечения того, чтобы вакцины достигли всех детей, и продолжение исследований, чтобы опережать бактерии и вирусы, которые уже можно предотвратить с помощью вакцин, а также разработать новые технологии для предотвращения тех, у кого вакцины нет.Также необходим расширенный эпиднадзор, который позволяет странам отслеживать действие вакцин и адаптировать свои программы для реагирования на изменения. ■


Благодарность

Мы благодарим Питера Штребеля за его рецензию на раздел рукописи, посвященный кори.

Конкурирующие интересы: Шабир А Мадхи получил поддержку в виде исследовательского гранта и работал в бюро докладчиков Wyeth Vaccines and Pediatrics. Остальные авторы не заявляют о конкурирующих интересах.

Список литературы
  • Пневмония: забытый убийца детей . Женева: ЮНИСЕФ / ВОЗ; 2006.
  • Black RE, Morris SS, Bryce J. Где и почему 10 миллионов детей умирают каждый год? Lancet 2003; 361: 2226-34 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 13779-8 pmid: 12842379.
  • Sazawal S, черный RE. Влияние ведения случаев пневмонии на смертность новорожденных, младенцев и детей дошкольного возраста: метаанализ исследований на уровне сообщества. Lancet Infect Dis 2003; 3: 547-56 doi: 10.1016 / S1473-3099 (03) 00737-0 pmid: 12954560.
  • Смертность, которую можно предотвратить с помощью вакцин, и глобальное видение и стратегия иммунизации, 2006-2015 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 511-5 pmid: 16691182.
  • Противококлюшные вакцины - позиционный документ ВОЗ. Wkly Epidemiol Rec 2005; 80: 31-9 PMID: 15717398.
  • Crowcroft NS, Stein C, Duclos P, Birmingham M. Как лучше всего оценить глобальное бремя коклюша? Lancet Infect Dis 2003; 3: 413-8 DOI: 10.1016 / S1473-3099 (03) 00669-8 pmid: 12837346.
  • Duke T, Mgone CS. Корь: не просто еще одна вирусная экзантема. Lancet 2003; 361: 763-73 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12661-X pmid: 12620751.
  • Morton R, Mee J. Корневая пневмония: результаты пункции легкого в 56 случаях, связанные с рентгенологическими изменениями грудной клетки и клиническими особенностями. Ann Trop Paediatr 1986; 6: 41-5 pmid: 2428292.
  • Quiambao BP, Gatchalian SR, Halonen P, Lucero M, Sombrero L, Paladin FJ и др., и другие. Коинфекция часто встречается при пневмонии, связанной с корью. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 89-93 DOI: 10.1097 / 00006454-199802000-00002 pmid: 9493801.
  • Прогресс в сокращении глобальной смертности от кори, 1999-2004 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 247-9 pmid: 16528234.
  • Wolfson LJ, Strebel PM, Gacic-Dobo M, Hoekstra EJ, McFarland JW, Hersh BS. Была ли достигнута цель снижения смертности от кори в 2005 году? Исследование моделирования естественной истории. Lancet 2007; 369: 191-200 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (07) 60107-X pmid: 17240285.
  • Малхолланд К., Хилтон С., Адегбола Р., Усен С., Опарауго А., Омосиго С. и др. И др. Рандомизированное испытание конъюгированной вакцины против столбняка с белком Haemophilus influenzae типа b. Lancet 1997; 349: 1191-7 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (96) 09267-7 pmid: 9130939.
  • Левин О.С., Лагос Р., Муньос А., Вильяроэль Дж., Альварес А.М., Абрего П. и др. И др. Определение бремени пневмонии у детей, которую можно предотвратить вакцинацией против Haemophilus influenzae типа b. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 1060-4 DOI: 10.1097 / 00006454-199912000-00006 pmid: 10608624.
  • Gessner BD, Sutanto A, Linehan M, Djelantik IG, Fletcher T, Gerudug IK, et al., Et al. Заболеваемость пневмонией и менингитом, предотвращаемым с помощью вакцинации Haemophilus influenzae типа b, у индонезийских детей: рандомизированное исследование вакцины с помощью вакцины. Lancet 2005; 365: 43-52 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (04) 17664-2 pmid: 15643700.
  • Хансен Дж., Блэк С., Шайнфилд Х., Чериан Т., Бенсон Дж., Файерман Б. и др., и другие. Эффективность гептавалентной пневмококковой конъюгированной вакцины у детей младше 5 лет для профилактики пневмонии: обновленный анализ с использованием стандартизированной интерпретации рентгенограмм грудной клетки Всемирной организацией здравоохранения. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 779-81 DOI: 10.1097 / 01.inf.0000232706.35674.2f pmid: 16940833.
  • Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N. Испытание 9-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины у детей с ВИЧ-инфекцией и без нее. N Engl J Med 2003; 349: 1341-8 DOI: 10.1056 / NEJMoa035060 pmid: 14523142.
  • Cutts FT, Zaman SM, Enwere G, Jaffar S, Levine OS, Okoko JB, et al., Et al. Эффективность девятивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины против пневмонии и инвазивного пневмококкового заболевания в Гамбии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2005; 365: 1139-46 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (05) 71876-6 pmid: 15794968.
  • О’Брайен К.Л., Моултон Л.Х., Рид Р., Уэзерхольц Р., Оски Дж., Браун Л. и др., и другие. Эффективность и безопасность семивалентной конъюгированной пневмококковой вакцины у детей американских индейцев: групповое рандомизированное исследование. Lancet 2003; 362: 355-61 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 14022-6 pmid: 12907008.
  • де Андраде А.Л., де Андраде Дж. Г., Мартелли СМ. Эффективность конъюгированной вакцины Haemophilus influenzae b при детской пневмонии: исследование случай-контроль в Бразилии. Int J Epidemiol 2004; 33: 173-81 DOI: 10.1093 / ije / dyh025 pmid: 15075166.
  • de la Hoz F, Higuera AB, Di Fabio JL, Luna M, Naranjo AG, de la Luz Valencia M и др., и другие. Эффективность вакцинации против Haemophilus influenzae типа b против бактериальной пневмонии в Колумбии. Vaccine 2004; 23: 36-42 doi: 10.1016 / j.vaccine.2004.05.017 pmid: 15519705.
  • Baqui AH, El Arifeen S, Saha SK, Persson L, Zaman K, Gessner BD, et al., Et al. Эффективность конъюгированной вакцины против Haemophilus influenzae типа b для профилактики пневмонии и менингита у детей Бангладеш: исследование случай-контроль. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 565-71 DOI: 10.1097 / INF.0b013e31806166a0 pmid: 17596795.
  • Пневмококковая конъюгированная вакцина для детской иммунизации - позиционный документ ВОЗ. 22. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 93-104 pmid: 17380597.
  • Чериан Т., Малхолланд Е.К., Карлин Дж. Б., Остенсен Х., Амин Р., де Кампо М. и др. И др. Стандартизированная интерпретация рентгенограмм грудной клетки у детей для диагностики пневмонии в эпидемиологических исследованиях. Bull World Health Organ 2005; 83: 353-9 pmid: 15976876.
  • Мадхи С.А., Куванда Л., Катленд С., Клугман К.П.Влияние 9-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины на бремя пневмонии для общественного здравоохранения у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных детей. Clin Infect Dis 2005; 40: 1511-8 DOI: 10.1086 / 429828 pmid: 15844075.
  • Мадхи С.А., Клугман К.П. Определение Всемирной организации здравоохранения «пневмония, подтвержденная радиологическими исследованиями» может недооценивать истинную ценность конъюгированных пневмококковых вакцин для общественного здравоохранения. Вакцина 2007; 25: 2413-9 DOI: 10.1016 / j.vaccine.2006.09.010 pmid: 17005301.
  • Grijalva CG, Nuorti JP, Arbogast PG, Martin SW, Edwards KM, Griffin MR. Снижение числа госпитализаций с пневмонией после плановой иммунизации детей пневмококковой конъюгированной вакциной в США: анализ временных рядов. Lancet 2007; 369: 1179-86 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (07) 60564-9 pmid: 17416262.
  • Микелоу И.К., Олсен К., Лозано Дж., Роллинз Н.К., Даффи Л.Б., Зиглер Т. и др. И др. Эпидемиология и клиническая характеристика внебольничной пневмонии у госпитализированных детей. Педиатрия 2004; 113: 701-7 doi: 10.1542 / peds.113.4.701 pmid: 15060215.
  • Мадхи С.А., Клугман К.П. Роль Streptococcus pneumoniae в вирус-ассоциированной пневмонии. Nat Med 2004; 10: 811-3 DOI: 10,1038 / нм1077 pmid: 15247911.
  • Klugman KP, Madhi SA. Пневмококковые вакцины и готовность к гриппу. Наука 2007; 316: 49-50 doi: 10.1126 / science.316.5821.49c pmid: 17412937.
  • Клугман КП. Эффективность пневмококковых конъюгированных вакцин и их влияние на носительство и устойчивость к противомикробным препаратам. Lancet Infect Dis 2001; 1: 85-91 DOI: 10.1016 / S1473-3099 (01) 00063-9 pmid: 11871480.
  • Whitney CG, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, Lynfield R, et al., Et al. Снижение инвазивной пневмококковой инфекции после введения конъюгированной протеин-полисахаридной вакцины. N Engl J Med 2003; 348: 1737-46 DOI: 10.1056 / NEJMoa022823 pmid: 12724479.
  • Прямое и косвенное влияние плановой вакцинации детей 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной на частоту инвазивной пневмококковой инфекции - США, 1998-2003 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54: 893-7 pmid: 16163262.
  • Singleton RJ, Hennessy TW, Bulkow LR, Hammitt LL, Zulz T, Hurlburt DA, et al., Et al. Инвазивное пневмококковое заболевание, вызванное невакцинными серотипами, среди детей коренных народов Аляски с высоким уровнем охвата 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной. JAMA 2007; 297: 1784-92 DOI: 10.1001 / jama.297.16.1784 pmid: 17456820.
  • Эскола Дж., Килпи Т., Палму А., Йокинен Дж., Хаапакоски Дж., Херва Е. и др., и другие. Эффективность пневмококковой конъюгированной вакцины против острого среднего отита. N Engl J Med 2001; 344: 403-9 DOI: 10.1056 / NEJM200102083440602 pmid: 11172176.
  • Документ с изложением позиции ВОЗ в отношении конъюгированных вакцин против Haemophilus influenzae типа b (Заменяет документ с изложением позиции ВОЗ по вакцинам против Hib, предыдущий
.

Понимание взаимосвязи загрязнения окружающей среды, пневмонии и воспаления: играет ли гендер роль?

3.1. Модели пневмонии на животных

Требуются широкомасштабные исследования для понимания механизмов, лежащих в основе легочных заболеваний, таких как пневмония. Исследования человеческих популяций, экспериментов in vitro, и исследовательские инфекции видов необходимы для продвижения в разработке новых методов лечения этого состояния. Животные модели широко используются в этой области и часто дают представление о физиологических процессах, связанных с заболеванием.

В качестве животных моделей пневмонии использовались различные виды. Несмотря на то, что некоторые виды, такие как Danio rerio (рыба данио) и Caenorhabditis elegans (круглые черви), не используют легкие для получения кислорода и не обладают аналогичными половыми характеристиками по сравнению с людьми, они могут быть полезными моделями для получения ценных информация о взаимодействиях хозяин-патоген при заболеваниях легких [73]. Исследователи используют рыбок данио в качестве альтернативной модели позвоночных для изучения способности патогена инфицировать хозяина [74].Поскольку эмбрионы рыбок данио и личинки трехнедельного возраста выглядят прозрачными, возможно проследить эволюцию легочной инфекции в реальном времени [74–76]. Кроме того, у рыбок данио развита адаптивная иммунная система и высокий уровень консервативных ортологов генов у человека [77, 78]. С другой стороны, C. elegans используется в качестве модели беспозвоночных для изучения легочных бактериальных агентов. Интересно, что иммунная система C. elegans и человека имеет сходные сигнальные каскады в ответ на инфекцию [79].Несмотря на анатомические различия, можно распознать патоген-специфические факторы вирулентности на эпителиальных поверхностях C. elegans , что делает эту модель идеальной для изучения механизмов защиты хозяина. Точно так же насекомые, такие как Drosophila melanogaster (плодовая муха), являются ценными моделями инфекции для анализа бактериального патогенеза и генетического вклада. Насекомые обладают развитым механизмом противомикробной защиты и сложной и консервативной иммунной системой [80]. Кроме того, на Х-хромосоме обнаружено большое количество генов, кодирующих белки иммунной системы, которые способствуют более высокой активации передачи сигналов иммунодефицита и иммунодефицита в D.melanogaster на женщин больше, чем мужчин [81]. Вместе все эти виды обладают такими преимуществами, как низкая стоимость содержания, короткая продолжительность жизни, небольшие размеры, быстрое развитие и быстрое размножение, что делает их подходящими моделями для изучения инфекционных заболеваний. Однако большинство исследований пневмонии, проводимых на животных, проводится на млекопитающих из-за их анатомического, генетического и морфологического сходства с людьми.

Более крупные виды млекопитающих, такие как кролики, поросята и приматы, идеально подходят для специализированных экспериментов, когда проводится оценка физиологического мониторинга и лечения [82].В настоящее время приматы являются единственными видами, способными оценивать инфекционные агенты, специфичные для приматов, но из-за этических соображений поросята являются наиболее часто используемой моделью для изучения вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП). Несмотря на то, что крупные млекопитающие животные филогенетически близки к человеческому виду, недостатки, связанные с их использованием в качестве моделей, заключаются в том, что они пригодны только для ограниченного числа исследований, они дороги в содержании и кормлении, медленно размножаются и генетически разнообразны. . По этой причине инфекции легких в первую очередь изучались у мелких видов млекопитающих, преимущественно грызунов.Грызуны маленькие, недорогие и очень репродуктивные. Инбредные штаммы предпочтительны для исследования генетически идентичных групп путем облегчения использования молекулярных подходов для понимания механизмов заболеваний. Поскольку исследования на мышах стали популярными в научных исследованиях, при создании новых исследований можно использовать обширную литературу, касающуюся генной инженерии, иммунологических реакций на патогены и защиты хозяина.

3.2. Различия штаммов и связанные с ними механизмы

Знание различий между линиями животных в моделях болезней может предоставить идеальные инструменты для открытия механизмов развития болезни [83].Штамм определяется как группа генетически идентичных животных. Лабораторные мыши часто очень разнообразны по поведению и физиологии из-за большого разнообразия производимых инбредных, аутбредных и трансгенных линий. У лабораторных мышей это происходит путем инбридинга. Различные линии мышей по-разному реагируют на легочную инфекцию и воздействие окружающей среды, и на них также может влиять пол и возраст [84]. Наиболее распространенными линиями мышей, используемыми для изучения пневмонии человека, являются BALB / c, C57BL / 6, DBA / 2, 129 / Sy, CBA / Ca, C3H, SJL и A / J.Кроме того, недавно разработанный штамм, коллаборативное скрещивание (CC), происходит от восьмистороннего скрещивания с использованием нескольких штаммов-основателей [85].

Исследование, сравнивающее восприимчивость к легочной инфекции у мышей, показало, что после индукции пневмококковой инфекции в дыхательных путях различных штаммов мыши BALB / c, которые обладают способностью продуцировать моноклональные антитела, не проявляют бактериемии и летального исхода. Напротив, мыши C57BL / 6 и DBA / 2, которые являются широко используемыми инбредными линиями с противоположной генетической восприимчивостью, показали 50% летальность и промежуточный ответ на бактериемию.Более того, у штаммов, таких как CBA / Ca, C3H и SJL, которые очень чувствительны к инфекции, развилась острая бактериемия со 100% летальностью [86]. В аналогичном эксперименте после легочного Klebsiella sp. инфекции, штамм C57BL / 6 проявил большую восприимчивость к бактериальному распространению и летальности, чем мыши 129 / Sy, штамм, широко используемый для получения целевых мутаций [87]. При воздействии Yersinia pestis , мыши BALB / c и C57BL / 6 умерли от болезни, тогда как мыши C3H были значительно более устойчивыми с 80% выживаемостью [88].Другие исследования пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii- , выявили тяжелые эффекты у мышей C3H; умеренные эффекты у мышей BALB / c, C57BL / 6, B1O.A (2R), AKR / J и Swiss Webster; и слабые эффекты у мышей DBA / 2 и DBA / IJ [89]. Более того, большинство штаммов не смогли заразиться L. pneumophila. Наконец, было обнаружено, что мыши A / J восприимчивы к инфекции легких, вызванной L. pneumophila , из-за отсутствия у этих мышей клеток, специфичных для адаптивной иммунной системы [90, 91].

У всех этих видов механизмы врожденного иммунитета защищают дыхательные пути от широкого спектра инфекций, которые проникают в легкие и вызывают пневмонию. Штаммы инбредных лабораторных мышей сильно различаются по паттернам иммунного ответа в результате мутаций и полиморфизмов. Как правило, мыши с мутантным toll-подобным рецептором 4 (TLR4), такие как C3H / HeJ, более восприимчивы к грамотрицательным инфекциям (например, K. pneumoniae ), чем другие линии [92]. Более того, некоторые штаммы, включая A / J, DBA / 2, DBA / 1, FVB / NJ и SWR, более часто вызывают пневмонию после заражения микроорганизмами, такие как Bacillus anthracis , Aspergillus fumigatus и Candida albicans. . Последнее происходит из-за мутации в компоненте комплемента 5 (C5), который играет роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [93, 94]. Однако мыши AKR / J, которые также несут мутацию C5, менее восприимчивы к инфекции C. albicans из-за локусов устойчивости C. albicans , которые изменяют ответы хозяина у этих мышей. Кроме того, исследования рецепторов естественных киллеров (NK) Klra продемонстрировали, что Klra15 экспрессируется у мышей 129 / J, а Klra12 экспрессируется у мышей CBA / J и C3H / He.Однако ни один из них не экспрессируется у мышей C57BL / 6 [95].

После инфицирования легкие как человека, так и мыши вырабатывают иммунные медиаторы, такие как цитокины, хемокины и другие компоненты иммунной системы. Регулятор IL-1β, который также высоко экспрессируется в легких мыши и человека после инфекции, - это простагландин E (PGE 2 ) и его фермент-предшественник циклооксигеназа-2 (COX2) [52]. Исследования с использованием истощения альвеолярных макрофагов продемонстрировали, что они в значительной степени способствуют стимуляции провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNFα [48].Более того, интерлейкин-1β (IL-1β) индуцируется только штаммами, содержащими холестерин-зависимый цитолизин, пневмолизин (PLY), главный фактор вирулентности пневмококковой инфекции [51]. Кроме того, уровни толл-подобного рецептора 2 (TLR2) и толл-подобного рецептора 4 (TLR4) повышаются после заражения S. pneumoniae у линии мышей Crl: CD1 [96]. И мыши BALB / c, и легкие человека выделяют перекись водорода, что приводит к повреждению ДНК и апоптозу клеток легких [50, 97].

Вирусы также могут вызывать пневмонию.Вирусы гриппа А и В являются наиболее частой причиной пневмонии у взрослых, но другие вирусы могут способствовать развитию болезни. Восприимчивость моделей мышей к вирусам гриппа зависит от используемого штамма вируса. Наиболее часто используемые в исследованиях штаммы - A / Puerto Rico / 8/1934 (h2N1, PR8) или A / WSN / 1933 (h2N1, HSN). Исследователи также используют несколько пандемических вирусов, таких как пандемический штамм h2N1 1918 года, вирусы высокопатогенного птичьего гриппа (HPAI) подтипа H5N1, некоторые вирусы подтипа H7, подмножество низкопатогенных вирусов птичьего гриппа и пандемические штаммы h2N1 2009 года.После вирусной инфекции у мышей высвобождается несколько иммуномодулирующих медиаторов, включая IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1α / β, интерферон-гамма-индуцируемый белок (IP-10) и интерферон-бета (IFN). -β) в некоторой степени штаммоспецифическим образом [98–100].

В исследованиях вирусной пневмонии на животных использовались мыши BALB / c или C57BL / 6 [68]. Большинство лабораторных мышей уязвимы для болезней и смерти после заражения, тогда как дикие мыши устойчивы к воздействию. Это связано с отсутствием белка противовирусного фактора Mx1 в инбредных линиях [72].С другой стороны, исследователи могут адаптировать штаммы к моделям мышей. Мыши DBA / 2J и A / J более восприимчивы к заболеваниям даже с вирусными изолятами, которые не были адаптированы для мышей, чем более часто используемые штаммы BALB / C и C57BL / 6. Хотя адаптированные к мыши штаммы важны для моделирования сезонных вирусных инфекций h2N1 и h4N2, некоторые вирусы гриппа вызывают заболевание у мышей без предварительной адаптации [101]. Таким образом, интерпретация результатов исследования для конкретного штамма может быть неприменима для других штаммов, и молекулярные пути в легких мышей с легочной болезнью могут отличаться.

Обычно клетки Th2 важны для удаления внутриклеточных патогенов, тогда как клетки Th3 связаны с ответами на паразитов. Мыши C57BL / 6 демонстрируют типичную предвзятость Th2-типа к патогенам, тогда как другие линии, такие как BALB / c, A / J и DBA / 2, имеют тенденцию к ответу Th3 [102]. Эти вариации могут также отражаться в ответах макрофагов M1 и M2 на стимуляцию антигеном. Кроме того, сообщалось, что область D7Mit341 - D7Mit247 на хромосоме 7 мыши является признаком выживаемости против болезни, связанной с S.пневмония . Восприимчивость к экспериментальной пневмококковой инфекции зависит от штамма. В этом отношении штаммы от наименее до наиболее чувствительных включают BALB / c, DBA / 2, C57BL / 6, NIH, AKR, FVB / N, CSH / He, SJL и CBA / Ca [103]. Большинство инбредных линий мышей устойчивы к заражению L. pneumophila , однако мыши A / J несут аллель Lgn1-s, что делает их восприимчивыми к инфекции [104].

В настоящее время исследователи используют фенотипические и генетические вариации, доступные у мышей CC.CC объединяет геномы восьми генетически разнообразных штаммов-основателей, таких как A / J, C57BL / 6 J, 129S1 / SvImJ, NOD / LtJ, NZO / HlLtJ, CAST / EiJ, PWK / PhJ и WSB / EiJ [85] . Эта генетическая комбинация является важным элементом исследования восприимчивости человека-хозяина к основным заболеваниям, включая инфекции, такие как пневмония [105]. В недавнем исследовании ученые использовали модель мышей CC, чтобы определить, может ли генетический фон хозяина повлиять на риск заболеваемости и смертности от пневмонии, вызванной инфекцией P.aeruginosa . В этом исследовании штамм CC воспроизводил реакцию тяжести заболевания, обычно наблюдаемую у людей во время инфекции, предполагая, что вариации заболеваемости и смертности сильно зависят от генетических факторов хозяина [105]. Несмотря на то, что существенных гендерных различий по фенотипам заболеваний не наблюдалось, важно отметить, что размер выборки был небольшим. Аналогичные вариации в заболеваемости и смертности были обнаружены в другом исследовании, в котором ученые использовали животных CC для выполнения количественного картирования локуса признаков восприимчивости хозяина к Klebsiella sp.инфекция в исследовании, в котором женщины оказались менее восприимчивыми к инфекции, чем мужчины [106]. Таким образом, животные модели с высоким генетическим разнообразием, большим размером и количеством независимых рекомбинаций становятся мощным инструментом для геномных исследований, помогая ученым лучше понять и разработать более эффективные методы лечения пневмонии [107].

3.3. Половые различия в моделях пневмонии

Уже несколько лет известно, что пол является фактором, способствующим распространенности и развитию ряда легочных заболеваний, таких как пневмония [11, 108].Исследования на животных также предполагают, что существует половой диморфизм после полового созревания в генах врожденного и адаптивного иммунного ответа у мышей C57BL / 6, причем гены врожденного иммунного ответа сильно активируются у самцов мышей в постпубертатном периоде, но не у самок мышей. Напротив, постпубертатные самки мышей экспрессируют высокие уровни генов адаптивного иммунного ответа, а экспрессия этих генов происходит на более низких уровнях у постпубертатных самцов мышей [60].

В нескольких исследованиях на животных сообщалось, что увеличение циркулирующих уровней эстрогенов может привести к снижению врожденного иммунитета, что измеряется по активности естественных клеток-киллеров и макрофагов, а также к снижению высвобождения цитокинов [109–111].Модели инфекции на животных - самый простой доступный инструмент для изучения половых различий из-за высокой доступности кастрированных животных и заместительной гормональной терапии. Многочисленные исследования показали, что восприимчивость к инвазивным вирусным, бактериальным, грибковым и паразитарным заболеваниям выше у мужчин, чем у женщин во всех возрастных группах [57, 61, 112, 113]. Представление о том, что самцы более восприимчивы к легочной инфекции, подтверждается данными моделей бактериальной инфекции на мышах, таких как Pneumococcal pneumonia и Mycobacterium marinum , где самки мышей демонстрируют более длительную выживаемость, чем самцы мышей при воздействии тяжелого сепсиса [62 , 114].Заражение мышей C57BL / 6 K. pneumoniae продемонстрировало тяжелый эффект у самцов мышей, но не у самок [19]. Напротив, после заражения P. aeruginosa самки мышей C57BL / 6 показали большую потерю веса, бактериальную нагрузку и более высокие уровни воспалительных молекул, чем самцы мышей. В этом контексте самцы мышей с дефицитом IL-10 демонстрировали повышенные уровни бактерий по сравнению с самцами мышей C57BL / 6. Эти результаты подтверждают, что самцы мышей с дефицитом C57BL / 6 и IL-10 более устойчивы к P.aeruginosa , чем самок мышей [115]. Более того, внешнее введение эстрогена взрослым самцам мышей, инфицированным P. aeruginosa , привело к резкому прогрессированию воспаления и инфильтрации жидкости в ткани легких [116].

.

Смотрите также